科学家与融合蛋白质作斗争
时间:2017-12-07

  科学家抗击融合蛋白 - 科学网

  当Ariella Ritvo得知他的儿子Max患有癌症,并要求亲眼看到结果时,冲进医院的病理室,我不去,我有一个16岁的病人躺在这里,我希望确认一切,她告诉了惊讶的病理学家。

  Ariella评估了她和Max在未来九年将面临的敌人:一种罕见的儿童癌症称为尤文氏肉瘤,面对大量在显微镜下染成蓝色的细胞,这将意味着无数的化疗,但最后由于蛋白质混乱,癌症仍然会夺走他的生命。

  与大多数尤文氏肉瘤一样,Max的肿瘤细胞也含有两个意外合并的基因。被称为EWS FLI1的融合蛋白是一种野生嵌合体,可以改变成千上万个基因的表达。

  融合蛋白是儿童癌症的常见主题,如脑癌和白血病。这些疾病通常是高度侵袭性的,用于治疗的强化疗也会对患者造成极大的伤害。此外,儿科癌症研究是非常困难的,因为这些疾病的罕见性质和儿童参与实验的伦理问题。

  但也许最烦人的是,蛋白质融合本身是一个狡猾的目标。没有太多的癌症会说这是我的致命弱点。佛罗里达墨菲癌症中心的小儿肿瘤学家达蒙·里德说。

  但科学家们仍然有希望。近年来,他们发现一些融合蛋白,如EWS FLI1,可以与某些控制基因表达的细胞机器相互作用。这些表观遗传学控制在成人癌症研究领域一直很受欢迎。针对这些目标的针对性治疗也进入了成人临床试验。并在各方的支持下,启动了一项创新项目,资助小儿癌症融合蛋白系统的研究。

  俄亥俄州儿童医院的小儿科肿瘤学家斯蒂芬•莱斯尼克(Stephen Lessnick)说,现在在这个领域比以前有了更加光明的未来。

  绝望和希望

  尤因“肉瘤的首发症状通常是不值得一提。例如,最大常常遭受腰背痛于2007年,作为一个16岁的黑腰带的摔跤手,他的日子不好过这些痛苦和普通疼痛之间的区别。

  当他开始发烧时,他的家人怀疑他有禽流感。但是当他开始呼吸时,阿丽拉觉得他应该寻求帮助。医生从Max取出2升肺液,随后的手术活检给他带来灾难性的后果。

  全球每年约有1400万人被诊断患有癌症,其中只有30万人是19岁以下的儿童或青少年。罕见的儿童癌症对政府和企业融资者来说,处于相对较低的优先地位。波士顿Dana-Farber癌症中心的癌症遗传学家Matthew Meyerson说,结果是成人癌症治疗的疗法滞后。事实不应该如此。他说。

  幸运的是,对于一些小儿癌症患者,治愈率很高:10例患者中有8例在确诊后至少5年内存活。大多数人最终会痊愈。例如,儿童急性白血病治疗的发展是癌症研究的最大成就之一。

  但是,小儿癌症治疗往往是侵略性的。肿瘤学家经常对年轻患者使用高剂量的毒性药物。这些药物可能会杀死一个成年人,但年轻人更有可能从破坏性治疗中恢复过来。然而,大约有3%的癌症患儿自己死于治疗。

  Max的年龄使他面临更大的风险:青少年的适应能力开始下降,因此治愈率开始下降,但仍然太年轻,无法进行成人临床试验。

  正如马克斯还是一个蹒跚学步的孩子,法国巴黎的一个实验室首次对EWS FLI1基因进行了测序。一年后,加州大学洛杉矶分校的一个研究小组发现,这可能是一个癌症触发器。当莱斯尼克1993年作为博士生进入该领域时,他的实验室成员情绪高涨。治疗似乎就在眼前。而且,由于EWS FLI1仅存在于癌细胞中,所以靶向它的药物可能不如常规化疗药物那样有毒性。

  看起来似乎并不难。但25年过去了,我们仍在做同样的研究。莱斯尼克说。

  这个领域的科学家们继续陷入困境。如果有人告诉我一些受EWS-FLI1影响的下游访问,我会关闭它。我们已经尝试了一百万次。

  然而,这些令人沮丧的结果也有一个光明的一面。 DanaFabar癌症中心的儿科肿瘤专家Kimberly Stegmaier表示,患有癌基因肉瘤的儿童,例如尤因氏肉瘤,具有相对简单的致癌基因,其靶标和触发因子不会太多,对有效治疗也不太可能这是希望。

  打钥匙

  但希望不等于进步。自1993年以来,尤文氏肉瘤几乎没有任何改善,常规治疗包括几轮高剂量化疗,手术和放疗,2007年Max接受三周化疗:第一周出现呕吐和腹泻,严重贫血在第二个星期,第三个星期复原,然后出现新一轮症状,等待Max的手术,放疗后再多用药。

  这些,马克斯可以勇敢地面对,除了一种药物:异环磷酰胺。这给了他一个幻觉,不能表达出来。他只能重复两个句子:我的脑子坏了。给我蓝色的药。蓝色药物是亚甲基蓝,中和异环磷酰胺。

  当一个疗程结束时,马克斯告诉他的母亲,他再也不会使用这种药。

  马克斯的抗癌经验给他留下了深刻的印象,在耶鲁大学读书的第一年,他认为异环磷酰胺影响了他的记忆,他的情绪直到大学去年才稳定下来,但癌症从未离开过。 2012年,马克斯的肿瘤复发。

  斯坦福大学生物化学家Cigall Kadoch在他的Ewing肉瘤研究中发现了调节基因表达和癌症发展的BAF蛋白复合体之间的联系,随后她和同事的研究显示BAF基因突变已被发现至少20%的癌症患者,这一发现打开了在BAF突变位点靶向药物开发的大门。

  相关研究揭示了融合蛋白与表观遗传的关系。研究人员分析了白血病和尤因肉瘤的相似的协会。作为表观遗传学的热门话题之一,这一联系使人们重新瞄准顽固的融合蛋白。

  另外,成人癌症患者基因的测序揭示了表观遗传过程在驱动癌症中的重要作用。目前正在开发抑制表观遗传蛋白BRD4的药物来治疗一系列融合蛋白驱动的癌症,如横纹肌肉瘤,某些类型的白血病。

  Max和Ariella开始熟悉这些项目。他们也加入了尤因肉瘤家族网络。另一方面,Max在22岁时患有癌症复发,所以他可以参加一些临床试验。

  2012年,Max开始了新一轮的化疗:共12次。医生再次推荐异环磷酰胺,但Max拒绝了。在接下来的四年里,他参加了许多实验疗法。 Ariella甚至要求美国食品和药物管理局(FDA)授权Max使用一种未经过儿童测试的免疫药物。有人担心这种药物不能治疗许多癌症,例如尤因氏肉瘤,因为相信这些药物会刺激免疫反应。对马克斯来说,这种药似乎只会加速其癌症扩散。

  尽管如此,马克斯还是硕士,已经结婚了,开始写诗,并不断参加各种药物实验,体重随着健康状况的恶化而下降,截至2016年7月,身高1.8米的诗人重量不到51公斤。

  为希望迟到

  在童年时代,马克思星期一爬到她母亲的床上,和她一起看动漫,星期一把她的狗命名为家。

  2016年8月中旬,阿丽拉来到马克思的床边,她跟随马克斯的妻子维多利亚,马克斯,并定期翻查他的背部,希望清理他的胸部。他沉重的呼吸变成了阿丽拉的噩梦,她担心马克斯会被充满肺的液体淹死。

  8月23日,她握住麦克斯的手,直到他的呼吸终于停止。

  在短短的两周内,美国癌症月球计划的顾问提出了一个应对融合蛋白的策略。肿瘤学家希望这成为人们更多关注癌症患儿的机会。

  我们要把重点放在有迫切需要的事情上。田纳西州圣犹大儿童研究医院的院长James Downing说,他也是上述计划的参与者之一。

  2016年1月,白宫发起了癌症探月计划,旨在使未来五年癌症领域的研究速度加倍。该小组呼吁开发新的癌症疗法,包括先进的成像技术和药物递送装置,并指出新的癌症技术也应该关注驱动许多儿童癌症的蛋白质以及肿瘤如何耐受癌症治疗。

  莱斯尼克刚刚参加了每月的电话会议。这些尤文肉瘤研究人员可以自由分享数据,从不考虑竞争问题。我们人太多,工作太多他说。

  在研究了25年的融合蛋白之后,他仍然非常乐观:希望探月计划能吸引更多的研究人员和投入到这个领域。我们之前没有很好的方法来建造这些桥梁。他说。

  在Max生命的最后几年,Ariella决定把自己的家庭经费投入到后期研究中,即临近诊所的治疗方法,并有可能及时拯救儿子,现在,她决定把注意力集中在更多的基础研究,她提到这个方面比较需要,现在我有很多烦人的时候(唐一琛编译)